Im März 1516 beschloss der Senat von Venedig, alle bis dato vereinzelt lebenden Juden der Republik in einer Siedlung, dem "Ghetto Nuovo", zusammenzufassen.
Ins "Ghetto Nuovissimo", mit dem das Viertel später erweitert wurde, weist diese Unterführung.
Obwohl einerseits abgeschirmt vom Rest der Stadt, bot das Ghetto doch eine Zuflucht für Juden aus Europa und dem Osmanischen Reich.
Auch die Architektur ist für venezianische Verhältnisse einzigartig: Nirgendwo sonst in der Stadt wurde so hoch und verschachtelt gebaut.
Und Venedig profitierte von seinem Ghetto: Die Juden brachten Kapital und Bildung in die Lagunenstadt, die Wissenschaften und das Druckwesen florierten.