Ihre ersten Filmversuche fielen in eine Zeit, als die großen italienischen Filmdiven Sophia Loren und Gina Lollobrigida anfingen, internationale Karriere zu machen und vermehrt im Ausland zu drehen. Die attraktive und schauspielerisch talentierte Cardinale erwies sich in dieser Situation als willkommener Ersatz für den italienischen Film und wurde mit Rollenangeboten überhäuft.
Bereits 1958 hatte sie einen großen Erfolg in Manicellis Filmkomödie "I soliti ignoti" (Diebe haben's schwer). Unter Luchino Visconti und mit Alain Delon an ihrer Seite drehte sie 1960 "Rocco e i suo fratelli" (Rocco und seine Brüder) und 1962 "Il gattopardo" (Der Leopard). Cardinale und Delon wurden so für einige Jahre zu einem Traumpaar des europäischen Films.
1963 holte sie Federico Fellini für seinen Film "8 1/2". Der Erfolg dieser Filme brachte ihr einen Hollywood-Vertrag ein. 1963 stand sie mit Peter Sellers für "Der rosarote Panther" vor der Kamera. Bis 1963 hatte sie bereits 25 Filme gedreht. Zu den bekanntesten gehörte der 1969 gedrehte "Spiel mir das Lied vom Tod".
Zu ihrem rasch wachsenden Ruhm trug auch ein Buch von Alberto Moravia ("Metaphysische Untersuchungen über die Claudianerie") bei, das sich mit der besonderen erotischen Anziehungskraft der Cardinale auseinander setzte. Bei der russisch-italienischen Co-Produktion "Krasnaja palatka" (Das rote Zelt) spielte sie nicht nur die Hauptrolle, sondern versuchte sich erstmals auch als Produzentin. In den 70er Jahren wurde sie danach für eine Vielzahl italienischer und französischer Filme engagiert. 1982 stand sie mit Klaus Kinski vor der Kamera von Werner Herzogs Film "Fitzcarraldo".
Einen großen Fernseherfolg hatte sie 1987 in der Trilogie "La Storia" (Die Geschichte; nach dem Roman von Elsa Morante). In den späten 80er und den 90er Jahren waren es überwiegend Fernsehproduktionen, in denen Cardinale zu sehen war, so 1996 in dem Dreiteiler "Feuer im Sand". Ein Comeback im Kino hatte sie 1994 in dem Film "Frauen denken nur an das eine". Im Jahr 2000 stand Cardinale erstmals während ihrer langen Karriere auf einer Theaterbühne. Im Pariser Theater Rond-Point spielte sie in dem Eifersuchtsdrama "La Venezia" eine leidenschaftliche Witwe.
Mit mehr als 100 Filmen konnte sie 2002 auf ein umfangreiches Lebenswerk zurückblicken. Bei den Berliner Filmfestspielen 2002, der Berlinale, wurde sie im Rahmen der Retrospektive "European 60s" dafür mit dem "Goldenen Bären" ausgezeichnet.