Zehn Jahre nach der Entschlüsselung der DNS:Das vertrackte Genom

Im Jahr 2001 wurde die Entzifferung des menschlichen Erbguts als große Errungenschaft bejubelt - doch Hoffnungen auf schnelle medizinische Erfolge haben sich zerschlagen. Die Forscher wissen nicht einmal, wieviele Gene der Mensch überhaupt hat.

Katrin Blawat

Vier Kinder, sieben Enkel, alle gesund, er selbst 79 Jahre alt und fit - für Desmond Tutu, den Friedensnobelpreisträger und ehemaligen Erzbischof von Kapstadt, sagt diese Lebensbilanz genug über die Qualität seines Erbguts aus. Was konnte er noch erwarten, als er im vergangenen Jahr sein Genom entziffern ließ? "Nichts dramatisches", schreibt Tutu rückblickend in der aktuellen Ausgabe des Fachmagazins Science.

Biologist Venter poses for a photo inside a Reuters studio in New York's Times Square

Vor zehn Jahren prognostizierte Craig Venter, der mit seiner Firma Celera Genomics die Entzifferung des Humangenoms maßgeblich vorangetrieben hatte, kurzerhand das "Ende des Unwissens". Heute ist er bescheidener geworden, und sagt: "Wir wissen gar nichts."

(Foto: Reuters)

Vielleicht braucht es die Weisheit eines Friedensnobelpreisträgers, um sich derart gelassen den Errungenschaften der Molekulargenetik zu stellen. In den meisten Fällen nämlich, so drückt es Eric Lander vom Broad Institute in Massachusetts aus, "hat das menschliche Genom die Tendenz, zu Leidenschaft und Übertreibung anzustacheln". Belege hierfür finden sich reichlich, seit Forscher während einer Pressekonferenz vor genau zehn Jahren, am 12. Februar 2001, ankündigten, in den kommenden Ausgaben der Fachmagazine Nature und Science die Sequenz des menschlichen Erbguts zu veröffentlichen.

Kein Vergleich mit anderen Leistungen in der Menschheitsgeschichte erschien damals zu groß. Die Mondlandung, die Erfindung des Rades oder des Buchdrucks waren beliebte Referenzen, mit deren Hilfe die Wissenschaftler vermitteln wollten: Wir wissen jetzt alles über den Menschen. Wir haben durchschaut, wie der Körper und das Leben funktioniert, warum es manchmal schiefgeht und was sich dagegen tun lässt.

In die ungebremste Begeisterung der Forscher mischten sich Ängste der Allgemeinheit. Viele Menschen erschreckte das Bild des "gläsernen Menschen", der hilflos der Allmacht der Wissenschaftler ausgeliefert ist. Das Erbgut zu kennen, schien nur der erste Schritt zu sein - damit zu experimentieren unausweichlich der nächste. Und die Phantasien der Forscher über künftige Eingriffe ins Erbgut - "natürlich nur zu medizinischen Zwecken" - nährten diese Ängste kräftig. Davon unbeeindruckt prognostizierte Craig Venter, der mit seiner Firma Celera Genomics die Entzifferung des Humangenoms maßgeblich vorangetrieben hatte, kurzerhand das "Ende des Unwissens".

Was für ein grandioser Irrtum. Schon formal war das, worüber die Wissenschaft 2001 jubelte, keineswegs die vollständige Sequenz eines menschlichen Erbguts. Vielmehr bestand die erste veröffentlichte Arbeitsversion aus den Daten mehrerer Menschen, die zu einem Referenz-Genom zusammengefügt wurden. Dieses enthielt noch so viele Lücken und Fehler, dass Wissenschaftler sich 2003 erneut berechtigt sahen, die Veröffentlichung der - nun aber wirklich - kompletten Version des Humangenoms zu feiern. Vollständigkeit, das zeigte sich, ist in der Genetik eine Frage der Definition. Manche Erbgutabschnitte fehlen bis heute in den Datenbanken.

Von solchen Kleinigkeiten abgesehen, ist der Mensch auch mit Kenntnis noch so vieler Gene kein gläsernes Wesen. Da hilft es auch nicht, die Reihenfolge der meisten jener 3,2 Milliarden Basenpaare zu kennen, die das Erbgut bilden. Im Gegenteil: Gewissheiten von einst haben sich in den vergangenen zehn Jahren in Ratlosigkeit aufgelöst. Zum Beispiel ist heute die Definition des Begriffes "Gen" schwammiger denn je. Auf naheliegende Fragen weiß man noch immer keine gesicherte Antwort. Nach wie vor sehen sich Mediziner mit einer Reihe von Leiden konfrontiert, die sie weder erklären noch heilen können.

Zweifellos bedeutete die Entzifferung des menschlichen Genoms einen enormen Erfolg für die Grundlagenforschung. Die Sequenzierung des ersten Genoms dauerte inklusive aller Vorbereitungen 13 Jahre. Drei Milliarden Dollar wurden dafür zunächst veranschlagt. Heute genügen drei Tage und demnächst wird eine Entzifferung nicht mehr als 1000 Dollar kosten.

Doch von dieser Art Fortschritt war in den Pressekonferenzen und Interviews der damals beteiligten Forscher keine Rede. Vielmehr sah Craig Venter "eine Revolution in der Medizin" kommen. Zehn revolutionsfreie Jahre später sagt jedoch Eric Green, Direktor des National Human Genome Research Institute in Bethesda: "Profunde Verbesserungen in der medizinischen Versorgung sind durch die Genomik realistischerweise auf viele Jahre hin nicht zu erwarten."

Was ist da passiert? Lassen sich die überdrehten Prognosen der Molekulargenetiker vor zehn Jahren nur damit begründen, dass sich auch Spitzenforscher für ihre Forschungsetats rechtfertigen müssen? Im Rückblick fällt es leicht, weitere Gründe für den ausgebliebenen Umbruch in der Medizin zu erkennen. Vor allem diesen: Wohl jeder, der damals an der Erbgutsequenz herumpuzzelte, hat das menschliche Genom unterschätzt.

"Wissenschaftler tendieren dazu, das für besonders wichtig zu halten, was sie messen können", sagt Hans Lehrach, Direktor am Berliner Max-Planck-Institut für molekulare Genetik. Dabei sagt die Reihenfolge der DNS-Bausteine allein recht wenig aus. Vielmehr kann man die Erbgut-Sequenz wie die Materialliste aller Bauteile verstehen, aus denen sich ein Regal zusammenbasteln lässt. Jeder, der schon einmal verzweifelt in dem Durcheinander aus Brettern, kleinen Schrauben, großen Schrauben, Unterlegscheiben und Dübeln gesessen hat, wird zustimmen: Selbst wenn alle Bestandteile in der richtigen Reihenfolge ausgebreitet auf dem Boden liegen, hilft dies nicht unbedingt, ein brauchbares Regal zu bauen.

Wie viele Gene besitzt der Mensch überhaupt?

Immer stärker setzte sich diese Erkenntnis auch in den Labors der Molekularbiologen durch. Die Fragen sind daher noch komplexer geworden: Wie spielen die DNS, die verwandte Substanz RNS, Proteine und die Lebensumstände eines Menschen zusammen? Zwar kennen Forscher bereits eine lange Liste von Genveränderungen und die damit jeweils assoziierten Krankheiten. Wie aber findet man darin kausale und eventuell behandelbare Zusammenhänge?

To match Special Report SCIENCE/GENOME

Bis zu 140.000 Gene wollte man zeitweise dem Homo sapiens zugestehen. Zurzeit pendelt sich die Zahl irgendwo zwischen 20.000 und 22.000 ein.

(Foto: REUTERS)

Dass sich Forscher diese ganz großen Fragen der Molekularbiologie heute überhaupt zu stellen trauen, ist beinahe erstaunlich. Schließlich gibt es noch viel näher liegende Rätsel. Etwa die Frage, wie viele Gene der Mensch überhaupt besitzt. "Wir wissen es immer noch nicht genau", sagt Claus Bartram, Direktor des Instituts für Humangenetik der Universität Heidelberg. Ehe sich die Forscher an das Erbgut des Menschen wagten, kannten sie lediglich die Genome einiger Modellorganismen wie mancher Bakterien, der Bäckerhefe, eines Fadenwurmes, der Fruchtfliege und einer Pflanze, der Ackerschmalwand.

Die Zahl der menschlichen Gene versuchten sie dann mit einer Art Dreisatz zu ermitteln. Der Fadenwurm Caenorhabditis elegans etwa hat gut 23.000 Gene - aber was ist schon ein Millimeter großer Wurm im Vergleich zum Menschen? Bis zu 140.000 Gene wollte man zeitweise dem Homo sapiens zugestehen. Zurzeit pendelt sich die Zahl irgendwo zwischen 20.000 und 22.000 ein.

Weiterhin ist auch die Funktion großer Teile des Erbguts unklar. Dass Gene die Bauanleitung für Proteine liefern, ist eine zwar hübsche, aber nicht sehr hilfreiche Vorstellung. Sie trifft nämlich nur auf 1,5 Prozent des Erbguts zu. Über die Funktion der restlichen Abschnitte gibt es einige plausible Vermutungen, manche noch nicht bestätigte Theorie und eine Menge Schulterzucken. Das menschliche Genom, so viel steht inzwischen fest, verwendet einen enormen Aufwand auf die Selbstkontrolle. Zahlreiche DNS-Abschnitte regulieren die Aktivität anderer Erbgutteile, zum Teil über mehrere Zwischenschritte.

Das Wissen über derart komplizierte Abläufe ließ in den Forschern den Verdacht keimen, dass sie es sich mit ihren Aussagen über "das" menschliche Genom wohl etwas zu einfach gemacht hatten. Um die individuellen Unterschiede in den Genomen verschiedener Menschen und Ethnien zu untersuchen, wurde daher 2008 das "1000-Genom-Projekt" gegründet. Seinen Namen verdankt das Vorhaben wohl marketingtechnischen Überlegungen, denn bis 2012 soll die Datenbank nicht die Genome von 1000, sondern von mindestens 2500 Menschen enthalten - darunter auch das von Desmond Tutu. Als wichtigste Erkenntnis des Projekts gilt die ungeahnt große Vielfalt des menschlichen Erbguts: An etwa jeder 800. Position unterscheidet sich die DNS-Sequenz eines Menschen von der einer anderen Person.

Vom 1000-Genom-Projekt könnte endlich auch verstärkt die medizinische Forschung profitieren, erhofften sich anfangs einige Wissenschaftler. Lehrach, dessen Institut an dem Projekt mitarbeitet, ist jedoch auch dieses Mal skeptisch: "Wir wissen nichts über die Familien- und Krankengeschichten der Menschen, deren Genome wir sequenzieren. Daher ist auch das 1000-Genom-Projekt eher noch Grundlagenforschung." Ähnlich sieht das der Harvard-Genetiker George Church. Sozusagen als Gegenmaßnahme hat er in einem eigenen Projekt damit begonnen, die Genome 100.000 Freiwilliger zusammen mit deren jeweiligen Krankheitsdaten zu speichern.

Ginge es nach Tom Hudson, dem Direktor des Krebsforschungsinstituts in Ontario, hätte dies bereits vor zehn Jahren geschehen sollen: "Wenn ich die Uhr zurück ins Jahr 2001 drehen könnte, würde ich viel mehr in die Entwicklung von Datenbanken mit detaillierten Krankengeschichten und Langzeitbeobachtungen investieren." Aus wissenschaftlicher Sicht ist das sicher eine gute Idee. Doch das schon jetzt drängende Problem des Schutzes der Gendaten würde damit ins Unermessliche wachsen.

Paradoxerweise ist das Vertrauen vieler Laien in die Aussagekraft von Erbgutdaten gestiegen. Davon profitieren Firmen, die DNS-Analysen anbieten und auf dieser Grundlage individuelle Risikoprofile für Krankheiten erstellen. Was diese statistischen Daten für Alltag und Lebenserwartung bedeuten, erfährt der Kunde hingegen nicht. Auch der Hausarzt kann oft nicht weiterhelfen, denn die wenigsten Mediziner sind für derartige Analysen ausgebildet. "Obwohl solche Tests längst Realität sind, ist die Gesellschaft darauf nicht eingestellt", kritisiert der Heidelberger Genetiker Bartram. Festlegen, wie es mit der Genomforschung nun weitergehen wird, mag er sich nicht: "Ich bin bescheiden geworden, was Prognosen angeht."

Im Gegensatz zu Francis Collins, der das staatlich finanzierte Humangenom-Projekt leitete. Er hat die Vision einer medizinischen Revolution noch nicht aufgegeben. In Science beschrieb er kürzlich seine Vision in blumigen Worten: "Meine Hoffnung ist, dass wir, wenn wir den 20. Geburtstag der Veröffentlichung des ersten Humangenoms feiern, in eine Welt voller Gesichter von Menschen schauen, deren Gesundheit sich durch die Sequenzierung ihres Erbguts verbessert hat." Venter, Collins ewiger Konkurrent und ein virtuoser Selbstvermarkter, drückte seine Einschätzung soeben in einem Interview deutlich prägnanter aus: "Wir wissen gar nichts."

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