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Medizin:Das Mini-Gehirn wird durchleuchtet

Cerebrale Organoide

Mittlerweile entwickelt sich sogar Netzhaut (braun) auf den Mini-Gehirnen.

(Foto: Madeline A. Lancaster/nature/picture alliance / dpa)

Mit einer neuen Methode zur Untersuchung gezüchteter Mini-Gehirne kann noch besser zu Krankheiten geforscht werden.

Von Astrid Viciano

Glibberig sind die Klumpen, grau und kaum größer als ein Hundefloh. Erst unter dem Mikroskop entblößen die unscheinbaren Gebilde ihre erstaunliche Struktur: Zehn bis 20 Millionen menschliche Nervenzellen sind dort zu sehen, mal mehr dem Vorderhirn ähnlich, mal mehr dem Mittelhirn, mal dem Hirnstamm.

"Wir züchten inzwischen viele verschiedene Hirnbereiche im Labor heran", sagt Jürgen Knoblich, wissenschaftlicher Direktor des Instituts für Molekulare Biotechnologie der Akademie der Wissenschaften in Wien. Er will mit Hilfe der Mini-Organe herausfinden, wie sich das menschliche Gehirn im Mutterleib entwickelt oder warum Erkrankungen wie zum Beispiel Demenz oder Parkinson entstehen.

Bisher bedeutete es für Knoblich und sein Team mühsame Kleinarbeit, in unzähligen Mini-Organen nach Genen zu fahnden, die zum Beispiel beim Hirnwachstum eine Rolle spielen. Eine neue Methode soll das nun ändern: Mit der Crispr-LICHT genannten Technologie können die Wissenschaftler ab sofort Hunderte Gene in einem einzigen Mini-Organ untersuchen und gleich ihre Funktion bei der Hirnentwicklung bestimmen, so berichten Knoblich und Kollegen aktuell im Fachjournal Science. "Das ist ein großer Schritt nach vorne", sagt Paola Arlotta, Leiterin der Abteilung für Stammzellen und regenerative Biologie an der Universität Harvard in Boston, die nicht an der Studie beteiligt war, der SZ.

Selbst Fachleute staunen noch, was im Labor mittlerweile möglich ist

Ein großer Schritt in einer ohnehin atemberaubend schnellen Entwicklung der Gentechnologie. Längst können Forscher das Erbgut von Zellen innerhalb weniger Stunden entziffern. Auch können sie inzwischen Stammzellen gewinnen, indem sie mithilfe eines eingeschleusten genetischen Cocktails die Entwicklung gewöhnlicher Körperzellen eines Erwachsenen in einen frühen embryonalen Zustand zurückspulen.

Und im Jahr 2013 schließlich war es Knoblichs damaliger Mitarbeiterin Madeline Lancaster erstmals gelungen, aus solchen Stammzellen statt einer zweidimensionalen Zellkultur dreidimensionale Mini-Gehirne im Labor zu züchten, sogenannte Hirnorganoide. "Es ist für mich selbst noch erstaunlich, dass wir die Hirnfunktionen im Labor nachbauen können", sagt Knoblich.

Elektrische Aktivität in Miniatur-Gehirnen

Querschnitt eines Gehirnorganoids.

(Foto: Muotri Lab/UCTV/dpa)

Auch wenn die winzigen Gebilde natürlich nicht das gesamte Gehirn darstellen, können Forscher an ihnen beobachten, was für Folgen bestimmte Gendefekte auf das menschliche Hirngewebe haben. Dafür verwenden Forschergruppen weltweit die Gen-Schere Crispr/Cas9, für deren Entdeckung die Forscherinnen Emmanuelle Charpentier und Jennifer Doudna in diesem Jahr den Chemie-Nobelpreis erhalten. Sie schneiden damit gezielt Gene aus dem Erbgut von Zellen heraus, um mehr über deren Funktion zu erfahren.

Im Gegensatz zu früheren Arbeiten erzeugte Jürgen Knoblich nun jedoch gezielt Hunderte Genmutationen in den Zellen der Mini-Organe. Zusätzlich entwickelte er eine Art doppelten Barcode. Mit einem davon versah er jeweils die Zellgruppen, die sich aus einer Stammzelle des Mini-Gehirns entwickelt hatten. Mit dem anderen markierte er jede einzelne Zelle eines Organoids. So konnte er die Folgen der Genmutationen in verschiedenen Zellgruppen und sogar einzelnen Zellen beobachten - und herausfinden, welche Gene bei der Hirnentwicklung eine besonders wichtige Rolle spielen.

Nach der Mikrozephalie wollen die Forscher Autismus untersuchen

Zunächst untersuchten Knoblich und Kollegen mit der neuen Technologie die Mikrozephalie, eine schwere Entwicklungsstörung, bei der die Kinder unter einem abnorm kleinen Kopf leiden. Aus einer Datenbank fischten die Forscher zunächst 173 Gene heraus, die bei der Entstehung der Mikrozephalie eine Rolle spielen sollen. Unter ihnen fanden sie mit Hilfe der neuen Methode 25 Gene, die über bislang unbekannte Signalwege an der Entwicklung der abnorm kleinen Gehirne beteiligt sind. Und schließlich entdeckten Knoblich und sein Team sogar einen molekularen Pfad, der für das gesunde Wachstum des Gehirns entscheidend ist, in den Eiweißfabriken der Nervenzellen. "Das ist sehr beeindruckend", sagt die Stammzellforscherin Arlotta.

Auch die Harvard-Forscherin arbeitet an einer Methode, viele Gene auf einmal zu screenen, allerdings im Tierversuch an Mäusen. Andere Arbeitsgruppen experimentieren dafür mit zweidimensionalen Zellkulturen statt mit Mini-Organen. Und wieder andere Wissenschaftler aus der Schweiz wendeten kürzlich ein ähnliches Verfahren in Organoiden an, um die Entwicklung verschiedener Zelllinien bei der Entwicklung von Mini-Gehirnen zu verfolgen. "Methoden wie Crispr-LICHT sind absolut notwendig, um die Rolle vieler Gene in komplexen Geweben wie dem Gehirn zu verstehen", sagt Arlotta.

Für Knoblich und sein Team stellt diese Studie jedoch erst den Anfang dar. "Wir wollten erst einmal zeigen, dass unsere Methode funktioniert. Unser nächstes Projekt wird aber sehr viel schwieriger sein", sagt der Genetiker. Künftig möchten sie sich ansehen, welche Gendefekte bei der Entstehung von autistischen Störungen eine Rolle spielen.

© SZ/weis
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