Genetik: Anti-Crispr könnte Probleme mit Genschere lösen

• Moderne Genscheren haben in biologischen Labors eine Revolution ausgelöst.
• Doch in der Natur haben die aus Bakterien stammenden Werkzeuge Gegenspieler, die von Viren stammen.
• Die viralen Moleküle sollen nun genutzt werden, um Anwendungen von Crispr-Cas besser zu kontrollieren und zu lenken.

Zufallsfunde spielen in der Forschung eine nicht zu unterschätzende Rolle. So war es ein Zufall, als japanische Forscher 1987 einen rätselhaften Abschnitt im Erbgut von Bakterien entdeckten. Jahre später wurde klar, dass das sonderbare Genmotiv zu einem Abwehrsystem gehört, mit dem sich Bakterien gegen Bakteriophagen, also Viren wehren - sie schnippeln das Erbgut der Eindringlinge ganz gezielt kurz und klein. Und wieder Jahre später erkannten zwei Wissenschaftlerinnen, dass man das Crispr-Cas genannte System als gentechnisches Werkzeug für praktisch alle Lebewesen kapern kann. Ende 2012 erschien die entscheidende Publikation in Science, und was folgte, war eine Revolution. Binnen weniger Jahre eroberte Crispr-Cas die Lebenswissenschaften und die medizinische Forschung. Erste Studien an Patienten haben im vergangenen Jahr begonnen.

Doch die Geschichte ist damit nicht zu Ende. Laut einem aktuellen Bericht in Nature könnte ein weiterer Zufallsfund nun die nächste Stufe der Revolution einleiten: Erst vor wenigen Jahren sind Mikrobiologen nämlich über ein weiteres Abwehrsystem gestolpert - diesmal eines der Bakteriophagen selbst. Die Viren schleusen ins Erbgut der Bakterien Gene ein, aus denen kleine Eiweiße hergestellt werden. Diese Eiweiße bremsen die Genscheren und können sie sogar außer Gefecht setzen. Gut 50 verschiedene Anti-Crispr-Proteine haben Forscher mittlerweile in Viren entdeckt - und wie Studien gezeigt haben, lassen sich mithilfe von Anti-Crispr auch die modernen Crispr-Cas-Genscheren der Biomedizin kontrollieren und lenken.

"Crispr-Cas ist eine wirklich mächtige Technologie"

"Wir können mit diesen Substanzen mehrere Probleme der gentherapeutischen Anwendung von Crispr-Cas adressieren", sagt Dominik Niopek vom Uniklinikum und dem Bio-Quant-Zentrum der Universität Heidelberg. So werden in den derzeitigen Studien zwar noch Zellen von Patienten außerhalb des Körpers behandelt, um zum Beispiel genetisch bedingte Erkrankungen des Bluts zu heilen. Die Genschere entfernt oder inaktiviert dafür defekte Gene oder schaltet Erbgutstücke wieder ein. "Bei Krankheiten wie einer Muskeldystrophie ist so eine Behandlung außerhalb des Körpers jedoch nicht möglich", erklärt Niopek. Und im Körper sollten nur Gewebe und Zellen behandelt werden, die von der Krankheit auch betroffen sind. Niopek hat mit Dirk Grimm vom Heidelberger Uniklinikum und Roland Eils von der Berliner Charité 2019 gezeigt, dass sich Anti-Crispr-Eiweiße mit einem für Zellen oder Gewebe spezifischen Schalter versehen lassen. Kurz darauf gelang US-Forschern mithilfe eines solchen Schalters ein gezieltes Genome Editing in der Leber von Mäusen.

Ein weiteres Ziel der Anti-Crispr-Forschung ist, sogenannte Off-Target-Effekte zu vermeiden. Damit sind Schnitte der Crispr-Genschere an unerwünschten Stellen im Erbgut gemeint, die zum Beispiel auftreten, wenn diese DNA-Abschnitte dem eigentlichen Ziel sehr ähnlich sind. Hier haben Studien gezeigt, dass ein Abbruch der Scherenaktivität durch Anti-Crispr-Eiweiße die Off-Target-Effekte tatsächlich verhindern kann. Zu klären wird sein, wie sich diese Erkenntnis nun sinnvoll in der Praxis nutzen lässt.

Niopek zufolge ist der große Teil der Anti-Crispr-Forschung derzeit aber ohnehin noch damit befasst, die Natur der kleinen viralen Eiweiße zu verstehen. "Von klinischen Anti-Crispr-Anwendungen sind wir ein gutes Stück entfernt, da sollte man ehrlich sein", sagt der Biotechnologe. Eines aber gibt er zu bedenken - ganz unabhängig von den konkreten Möglichkeiten der Anwendung. "Crispr-Cas ist eine wirklich mächtige Technologie. Und ich finde, es ist prinzipiell sehr wichtig zu wissen, wie man sie ausschalten kann."