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Report:Heilende Substanz

So sollen sie aussehen: die Tabletten der Firma Immunic Therapeutics gegen Covid-19. Ein einziges Medikament wird nicht reichen, um Menschen zu helfen.

(Foto: Alessandra Schellnegger)

Impfstoffe sind wichtig, um die Corona-Pandemie einzudämmen. Aber das reicht nicht. Es wird Menschen geben, die an Covid-19 erkranken. Sie brauchen Medikamente, die lindern und heilen. Viele Unternehmen arbeiten daran - wie Origenis und Immunic.

Von Elisabeth Dostert, München

Michael Almstetter dämpft erst einmal die Erwartungen. Er will ja kein Heilsversprecher sein. "Wir wollen nicht die Hoffnung wecken, dass wir jetzt ein fertiges Therapeutikum gegen das Coronavirus haben", sagt der Vorstandschef und Mitgründer der Firma Origenis aus Martinsried. "Wir machen hier Wissenschaft. Wir wissen, dass Sachen dauern." Almstetter ist froh, dass es Impfstoffe gegen das Coronavirus gibt. "Aber das wird nicht reichen", sagt er.

Seit Monaten wird über Impfstoffe diskutiert. Selbst Menschen, denen Biotechnologie bislang eher suspekt war, plaudern wie selbstverständlich über das Spike-Protein auf der Oberfläche des Coronavirus. Die Firma Biontech dürfte mittlerweile so bekannt sein wie Zwieback und Persil. "Die öffentliche Wahrnehmung ist Impfstoffe, Impfstoffe, Impfstoffe", sagt Michael Thormann. Er ist Forschungsvorstand von Origenis. Thormann will keine Panik verbreiten, er formuliert Sätze mit Bedacht: "Es wird Menschen geben, die erkranken, weil sie nicht geimpft wurden oder der Impfstoff nicht wirkte", sagt er. "Die brauchen ein Therapeutikum." Ein Mittel, das lindert und heilt. Daran arbeiten sie bei Origenis.

Origenis-Vorstandschef Michael Almstetter (Mitte) und seine Mitgründer Michael Thormann (rechts) und Andreas Treml (links).

(Foto: Alessandra Schellnegger)

Und nicht nur dort. Mit deutlich weniger öffentlicher Aufmerksamkeit als bei Impfstoffen läuft seit Monaten die Suche nach Therapeutika. Die unabhängige Denkfabrik Milken-Institute aus Kalifornien listet weit mehr als 300 Projekte auf. Die meisten befinden sich noch in vorklinischen oder klinischen Phasen. An der Suche beteiligen sich junge Unternehmen und gestandene Konzerne wie Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Regeneron, Roche und viele andere mehr. Manche arbeiten an völlig neuen Medikamenten, andere versuchen Mittel und Substanzen, die für andere Krankheiten entwickelt wurden oder werden, umzunutzen.

Sie lernen den Feind immer besser kennen

Um zu wissen, welche Medikamente helfen, muss man die Symptome von Covid-19 kennen und den Krankheitsverlauf. Tobias Welte, Professor für Pneumologie an der Medizinischen Hochschule Hannover, beobachtet das akribisch. Seit Monaten befindet er sich im Ausnahmezustand. "Seit dem 8. März 2020 habe ich keinen Tag Urlaub gehabt", sagt Welte. Es klingt kein bisschen wie eine Klage, mehr wie der persönliche Befund einer Pandemie. "Das war Stress. Und aus wissenschaftlicher Sicht ist es eine der spannendsten Zeiten meines Lebens: ein neues Virus, über das wir gar nichts wussten."

Tobias Welte

Pneumologe Tobias Welte weiß immer besser, wie die Krankheit verläuft.

(Foto: Karin Kaiser/MHH)

Weltes Tage sind lang. Er fängt früh an und arbeitet bis spät in die Nacht, da telefoniert er dann mit anderen Wissenschaftlern in Australien oder in den Vereinigten Staaten. Sie haben ja alle den gleichen Feind. "Work-Life-Balance gibt es nicht mehr", so Welte. Die Pandemie hat vieles in der Welt aus dem Gleichgewicht gebracht.

Der Pneumologe hat in den vergangenen Monaten viel gesehen - und gelernt. Er kennt diesen Feind immer besser. Covid-19 sei primär eine Atemwegsinfektion. Aber bei einer Reihe von Patienten schwemme das Virus in die Blutbahn, löse dort eine Entzündung aus. Das könne zu Blutgerinnseln führen. Der Kreis der Risikopatienten sei viel größer als etwa bei der Influenza. Das Virus sei auch für Menschen mit Gefäßerkrankungen wie Bluthochdruck oder Diabetes gefährlich.

Welte hat im Krankheitsverlauf drei Phasen ausgemacht. Die erste starte mit der Infektion und dauere sieben bis maximal 14 Tage. Das ist die "virale Phase", das Virus vermehrt sich und die Viruslast im Körper steigt. "Covid-19 ist eine sehr langsame Erkrankung. Das macht sie so tückisch." Manche Menschen spüren keine Symptome, andere zeigen leichte Verläufe und wieder andere schwere. Die landen dann häufig bei Welte in der Klinik.

Es gibt nicht das eine Medikament, jede Phase braucht andere Therapeutika

Im Mittel tauchten die ersten Symptome nach fünf Tagen auf, manchmal sogar später, sagt Welte. "Und dann dauert es noch mal fünf bis sieben Tage, bis die Menschen schwer krank werden." Die virale Phase sei dann vorbei, und der Körper habe - in der zweiten Phase - begonnen, sich zu wehren. Solche Immunreaktionen gibt es bei jeder Viruserkrankung. "Die sind auch notwendig, um das Virus loszuwerden", sagt Welte am Telefon. Aber manchmal, und das hat er bei Covid-19 häufiger beobachtet, falle die Reaktion so heftig aus, dass die Entzündung als Ausdruck der Abwehrreaktion des Körpers selbst zur Gefahr für den Patienten werde. Und dann gebe es eine dritte, die beiden anderen überlappende Phase mit einer gesteigerten Neigung zu Thrombosen.

Es gibt nicht das eine Medikament. Jede Phase braucht andere Therapeutika. Es gab in den vergangenen Monaten viele Hoffnungen und Rückschläge und wieder Hoffnungen. Remdesivir war so eine Hoffnung, die sich für Welte zerschlagen hat. Der US-Konzern Gilead hatte es gegen Ebola entwickelt. Gegen Covid-19 wurden bislang erst wenige Medikamente von den Zulassungsbehörden genehmigt, zum Beispiel ein Präparat des US-Konzerns Regeneron, es kombiniert zwei Antikörper und hat eine Notfallzulassung in den USA. An Weltes Klinik wird ein Antikörper des US-Konzerns Eli Lilly getestet. "Zielgruppe für solche Antikörper könnten Personen sein, die als Kontaktperson gemeldet und positiv getestet wurden, aber noch keine Symptome zeigen", sagt Welte. Er hört nie auf zu hoffen.

In der zweiten Phase braucht es Immunmodulatoren, die eine Überreaktion des Immunsystems eindämmen und Entzündungen mindern. Durchgesetzt habe sich, so Welte, jetzt Dexamethason, künstlich hergestelltes Kortison, ein "absolutes Uraltmittel". Es gibt auch einen "zweiten Hoffnungsschimmer", sagt Welte: Tocilizumab. Der Antikörper wurde vom Schweizer Konzern Roche gegen chronisches Gelenkrheuma entwickelt, hemme "im Zusammenspiel mit Kortison" auch die durch eine überschießende Immunantwort des Körpers ausgelöste Entzündungen. Und es gibt laut Welte eine ganze Reihe von Medikamenten in der sogenannten klinischen Phase II. Am spannendsten sieht für Welte der Antikörper Otilimab des britischen Konzerns Glaxo Smith Kline aus. In Studien habe er bei Älteren eine "dramatische Senkung der Sterblichkeit gezeigt." Einige der zur Behandlung von Covid-19 noch nicht zugelassenen Medikamente darf Welte einsetzen, weil sich die Klinik an Studien beteiligt.

Immunic-Vorstandschef Daniel Vitt (links) und Manfred Gröppel, er ist im Vorstand für das operative Geschäft zuständig.

(Foto: Alessandra Schellnegger)

Auf Wissenschaftler übt das Coronavirus einen ungeheuren Reiz aus. Es ist eine Mischung aus Neugier, Begeisterung, ethischer Verantwortung und Ehrgeiz, die Männer wie Almstetter, Welte und auch Daniel Vitt treibt: "Natürlich möchte ich gern sehen, dass das, was wir machen, erfolgreich ist." Vitt ist Vorstandschef und Mitgründer von Immunic Therapeutics aus Gräfelfing. Die Firma wurde 2016 gegründet und ist seit April 2019 an der US-Technologiebörse Nasdaq notiert. Sie arbeitet an Medikamenten gegen chronische, entzündliche Autoimmunerkrankungen. Schon im Frühjahr 2020 haben sie getestet, ob einer der Wirkstoffe, an denen sie arbeiten, auch gegen das Coronavirus wirkt. Und sie landeten einen Treffer: der Wirkstoff heißt IMU 838.

Erst vor ein paar Monaten ist das Unternehmen von Martinsried nach Gräfelfing gezogen in ein Gebäude, das eher nach Büros aussieht, und es gibt dort in der Tat keine Labors. Das Gespräch mit Vitt und Mitgründer Manfred Gröppel, beide Chemiker, findet im Mitarbeiterraum statt. Sie haben es sich schön gemacht. Die Wand ist mit Fototapete beklebt, sie zeigt Birken. IMU 838 soll Menschen helfen, die unter der Nervenkrankheit Multiple Sklerose (MS) oder den Darmerkrankungen Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn leiden. "Für alle diese Indikationen fehlt es an oralen Therapien, die langfristig genommen werden können, sicher und zugleich wirksam sind", sagt Vitt. Gröppel hat eine Dose mit kleinen, weißen Tabletten geholt. "Die muss man bei MS oder Colitis nur einmal täglich nehmen."

Die beiden wollen jetzt erklären, wie IMU 838 funktioniert. Der Wirkstoff mache sich den Stoffwechsel der Zelle zunutze. Er reguliere ein Enzym, das nur in Zellen erhöht sei, die durch eine Erkrankung überaktiviert sind. "Das können bestimmte Immunzellen bei Autoimmunerkrankungen wie MS sein oder virusinfizierte Zellen wie bei Covid-19", erläutert Vitt. Der Wirkstoff soll also sowohl eine Überreaktion des Immunsystems eindämmen als auch die Vermehrung des Virus in den Körperzellen. Am weitesten fortgeschritten sei das Mittel für Menschen mit Multipler Sklerose. "Das Medikament kann nicht heilen, aber wir möchten die körperlichen Einschränkungen so weit wie möglich verzögern", sagt Vitt.

250 Kilogramm Wirkstoff hat Immunic schon produziert - vorsorglich

Eine klinische Phase-II-Studie für Covid-19 wurde bereits abgeschlossen. Sie habe "sehr vielversprechende Ergebnisse" geliefert, insbesondere bei der Behandlung von Hochrisikopatienten sowie Patienten, die älter als 65 Jahre sind. Wie schnell das Medikament auf den Markt kommen könne, hänge von den Behörden ab, sagt Gröppel. "In den USA mit einer Notfallzulassung vermutlich schneller als in Europa." Bei Immunic arbeiten sie bereits vor. "Wir haben schon 250 Kilogramm Wirkstoff in Arzneimittelqualität hergestellt", sagt Gröppel. "Damit könnte man Hunderttausende Menschen behandeln." Die beiden Chemiker wirken fast ein wenig euphorisch. IMU 838 sei ein Breitband-Virostatika. "Das ist die Grundlage, um auch auf das nächste Virus oder impfresistente Mutanten gut vorbereitet zu sein", sagt Gröppel.

Die Computer der Firma Origenis. Die Entwicklung von Medikamenten ist auch eine Rechenaufgabe. Die Firma hat eigene Algorithmen entwickelt und setzt auf künstliche Intelligenz.

(Foto: Alessandra Schellnegger)

Die Origenis-Männer Almstetter und Thormann lieben Herausforderungen. Sie suchen nach kleinen Molekülen, die als Wirkstoff taugen könnten, etwa in der Augenheilkunde oder bei Alzheimer. "Die Schwierigkeit ist nicht nur, das eine Molekül zu finden, sondern es so zu designen, dass es im Körper auch dahin gelangt, wo es wirken soll", sagt Almstetter.

Die beiden Männer sitzen im Besprechungsraum ihrer Firma. Orangefarbene Lamellenvorhänge tauchen den Raum in ein warmes Licht. An einer Wand stehen Regale, gefüllt mit alten Jahrbüchern - Berichte der chemischen Gesellschaft aus den 1890er-Jahren, Liebigs Annalen der Chemie, Dutzende Exemplare von Tetrahedron Letters, einer Fachzeitschrift für organische Chemie. Manchmal blättert Thormann auch in den alten Büchern. Was er dann erzählt, ist modernste Forschung. "Wir gehen davon aus, dass für einen neuen Mechanismus oder ein neues Enzym das perfekte Molekül noch gar nicht existiert", erklärt er. Andere suchen in ihren Sammlungen mit Millionen von bekannten Substanzen, ob sich eine findet, die sie dann als Ausgangspunkt für die Wirkstoffentwicklung nehmen könnten.

Medikamentenentwicklung ist auch Rechenarbeit

"Origenis ist der Gegenentwurf zur bisher üblichen Substanzentwicklung", sagt Almstetter. "Wir schauen uns die Krankheit an, suchen das Enzym, das sie auslöst, analysieren seine Struktur und seine Funktionsweise und designen dann den passenden Wirkstoff, den Schlüssel, um das Enzym auszuschalten", erklärt Thormann. Das ist erst einmal viel Papier- und Rechenarbeit. Die Leute von Origenis durchforschen mit künstlicher Intelligenz Patente und Beschreibungen von Substanzen, manchmal rekombinieren sie das Wissen der alten Bücher in ihrer Bibliothek und erschaffen so neue Substanzen. "Wir reden hier von 10⁴⁵ möglichen kleinen Molekülen", sagt Thormann. Ihre Anzahl ist also eine Eins mit 45 Nullen dahinter. "Die meisten von ihnen wurden noch nie synthetisiert." Dann werde weiter gerechnet. Origenis hat eigene Algorithmen entwickelt. Nach dem letzten Rechenschritt bleiben "vielleicht 10³ Substanzen", also rund 1000. "Das ist so, als ob man übers Wochenende das Sonnensystem im Universum und dann bis Dienstag die Erde findet", sagt Thormann. Erst dann geht es ins Labor. Da produzieren sie die Moleküle, die sie ausgerechnet haben, und testen parallel ihre Wirkung auf das Enzym, das als verantwortlich für die Krankheit ausgemacht wurde.

Ein Labor von Origenis. Lange vor den klinischen Studien mit Menschen werden potenzielle Wirkstoffe im Labor getestet, schon dort fallen viele durch.

(Foto: Alessandra Schellnegger)

Es wirkt zunächst wie ein weiter Sprung: von Substanzen gegen Entzündungen und Erkrankungen wie Alzheimer zu einem Therapeutikum gegen Covid-19. Aber je länger Thormann und Almstetter reden, um so mehr schrumpft die Distanz. Es gibt Parallelen zwischen den Prozessen, die sich in Krebszellen oder bei der Degeneration von Nervenzellen vollziehen, zu denen in vom Coronavirus befallenen Wirtszellen. "Es handelt sich um ähnliche Enzymklassen", sagt Thormann. Für ihn lag es da nahe, ein paar der bereits getesteten Substanzen auf das Coronavirus anzusetzen. Das Ergebnis fiel positiv aus. "Wir legen in der Wirtszelle die Mechanismen lahm, die das Virus braucht, um sich zu replizieren", sagt Thormann: "Unsere Substanzen minimieren die Replikation von Sars-CoV-2 fast völlig und halten das überschießende Immunsystem im Zaum", sagt Almstetter.

Aber noch ein Virostatikum mehr wäre den beiden nicht genug. Ihres soll ganz besonders viel können. Ein Thema sei bislang nicht ausreichend adressiert worden, findet Thormann: "der Kampf gegen das Virus im Hirn." Es kann, das haben Obduktionen gezeigt, die Blut-Hirn-Schranke überwinden und im Hirn schwere Entzündungen auslösen. "Wir wollten eine Substanz, die die Blut-Hirn-Schranke überwindet", sagt Thormann. Das sei nicht einfach: "Das Hirn hat die besten Türsteher im ganzen Körper. Wir sind sehr gut darin, sie auszutricksen." Origenis habe mehrere Substanzen gefunden, die das Zeug dazu haben könnten. Sie sind jetzt dabei, die beste Substanz zu identifizieren und in klinische Studien zu bringen.

Es braucht auch viel Geld

Almstetter und Thormann wollen "eine ganze Toolbox", einen Werkzeugkasten gegen virale Erkrankungen aufbauen, nicht nur gegen Sars-CoV-2. "Wir brauchen jetzt Investitionen, um dies zu verwirklichen, damit uns ein Sars-CoV-2 oder -3 oder -4 nicht noch einmal auf dem falschen Fuß erwischt", sagt Almstetter. Der Freistaat Bayern hat Ende Dezember ein Programm aufgelegt, um die Entwicklung von Medikamenten gegen Covid-19 zu beschleunigen. Bis zu 50 Millionen Euro für insgesamt zehn Vorhaben. Origenis hat sich beworben. Um diesen Feind zu besiegen, braucht es auch viel Geld.

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