In den folgenden Jahren gelingt der Rekordspielerin zwar der Triumph bei den Australian Open 2005, aber ansonsten ist diese Phase von mehreren Verletzungen und - wie im Nachhinein öffentlich wird - Depressionen geprägt. Diese zwingen Williams zu längeren Pausen und führen zu einem Abrutschen in der Weltrangliste, bis auf den unglaublichen 139. Platz. Von diesem aus startet die US-Amerikanerin in der Saison 2006 ihre Rückkehr. Mit einem Halbfinaleinzug in Cincinnati auch durchaus beeindruckend.
Verletzungen sind auch später ein großes Thema bei Williams: 2010 steigt sie in eine Glasscherbe, muss mehrfach operiert werden und fällt fast ein ganzes Jahr aus. Während einer der Operationen bildet sich außerdem ein Blutgerinsel in der Lunge, was sogar fast das vorzeitige Karriereende bedeutet hätte.