Seine Profi-Karriere beginnt Klose beim 1. FC Kaiserslautern. Im Alter von 22 Jahren wird er im April 2000 erstmals in der Bundesliga eingesetzt. Zwei Spielzeiten später ist er mit 16 Treffern schon der zweitbeste Torschütze der Liga.
Bundestrainer Rudi Völler nominiert ihn für die Weltmeisterschaft 2002 in Japan und Südkorea. Gleich im ersten Gruppenspiel gelingt Klose ein Hattrick, beim 8:0 gegen Saudi-Arabien. Seine Treffer feiert er angemessen euphorisch: jeweils mit einem Salto. Im ganzen Turnier trifft Klose fünf Mal, er wird zweitbester Torschütze der WM.
2004 verlässt Klose den 1. FC Kaiserslautern und wechselt zu Werder Bremen. In drei Saisons schießt er 53 Ligatore - mit 25 Treffern wird der kopfballstarke Angreifer 2005/06 Torschützenkönig.
Auch bei der WM 2006 läuft es gut für Klose. Er erzielt fünf Treffer, köpfelt unter anderem den Ausgleich im Viertelfinale gegen Argentinien. Das DFB-Team wird Dritter, und Klose gewinnt den Goldenen Schuh als bester Torschütze des Turniers.
2007 wechselt Klose zum FC Bayern. Dort gewinnt er zwei Mal die Meisterschaft und zwei Mal den DFB-Pokal. Anders als in Bremen gehört er aber nicht zu den prägenden Spielern des Rekordmeisters. In seinen beiden letzten Bundesliga-Spielzeiten gelingen ihm zusammen nur vier Tore.
Nach vier Jahren in München geht Klose 2011 zu Lazio Rom. 54 Treffer erzielt er in fünf Saisons. 2013 erlebt er ein außergewöhnliches Spiel: Klose trifft fünf Mal gegen Bologna. Im selben Jahr feiert er mit Lazio den Sieg im italienischen Pokal.
2014 holt Klose, inzwischen 36 Jahre alt, mit der DFB-Elf den WM-Titel in Brasilien. Beim 7:1 gegen Brasilien schießt er sein zweites Tor in diesem Turnier. Es ist sein 16. Treffer bei einer WM - damit ist Klose der beste WM-Torschütze der Geschichte, vor dem Brasilianer Ronaldo. Nach dem Turnier beendet Klose seine Karriere in der Nationalmannschaft.
Im Mai 2016 verkündet Klose, seinen Vertrag bei Lazio nicht verlängern zu wollen. Sein letztes Profi-Spiel absolviert er gegen den AC Florenz. Nun verkündete er sein Karriere-Ende und hospitiert künftig bei der DFB-Elf. Sein neues Ziel: ein guter Trainer werden.