Alzheimer-Medikamente: Wichtiger Schritt in die richtige Richtung

Fast 120 Jahre ist es jetzt her, dass Alois Alzheimer bei seiner Entdeckung der nach ihm benannten Erkrankung auf zwei Merkmale F im Gehirn stieß, die sich Jahrzehnte später tatsächlich als zentral für die Alzheimer-Krankheit erwiesen: auf die „senilen Plaques“ außerhalb und auf die „Neurofibrillenbündel“ innerhalb der Nervenzellen. Heute weiß man, dass wesentliche Substanzen der Plaques das Protein Beta-Amyloid und die der „Alzheimer-Fibrillen“ krankhaft verändertes (hyperphosphoryliertes) Tau-Protein sind, Letzteres stabilisiert normalerweise die Nervenzellen von innen.

Die meisten Experten gehen inzwischen davon aus, dass der Erkrankungsbeginn von Alzheimer durch Amyloid eingeleitet wird, das sich Jahre vor den ersten Symptomen zunächst zu Klumpen und dann zu großen, unlöslichen Plaques in den Zwischenräumen der Gehirnzellen zusammenballt. Dabei steht Amyloid an der Spitze einer Kaskade, die auch das Innere der Nervenzellen erfasst und schließlich zu den fadenartigen Verklumpungen der Tau-Proteine führt, den neurofibrillären Tangles. Die Tangles setzen nun ihrerseits eine Kettenreaktion in Gang, indem sie die benachbarten Tau-Proteine dazu veranlassen, sich ebenfalls als Fibrillen abzulagern. Die Folge: ein fortschreitender Untergang von Nervenzellen. Und je mehr Ablagerungen, desto großflächiger das Nervensterben und desto ausgeprägter die Krankheitssymptome – bis die Betroffenen schließlich vollständig ihr Gedächtnis und ihre Identität verloren haben. Die krankhaften Ablagerungen der Proteine im Gehirn mithilfe von Wirkstoffen aufzulösen, um so die Alzheimer-Krankheit zu heilen oder den fortschreitenden Krankheitsprozess zumindest zu stoppen – an diesem Ziel arbeiten seit vielen Jahren Forscherinnen und Forscher auf der ganzen Welt. Allerdings ließ der Erfolg lange auf sich warten: Eine 2014 publizierte Untersuchung über die von 2002 bis 2012 in klinischen Studien erprobten Medikamente ergab eine Misserfolgsquote von 99,6 Prozent.

Gut ein Jahrzehnt später geht der Alzheimerforscher und Standortsprecher des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) Christian Haass jedoch davon aus, dass die Zeit der Fehlschläge vorbei ist. Denn: „Wir haben mit den neuen Wirkstoffen wie Lecanemab und Donanemab nun erstmals Medikamente an der Hand, die einen grundlegenden Mechanismus der Erkrankung blockieren und so ein Fortschreiten des Krankheitsverlaufs signifikant verlangsamen.“

Herr Professor Haass, die neuen Alzheimer-Medikamente sind gerade ein kontrovers diskutiertes Thema. Wie ist Ihre Einschätzung?

Christian Haass: Meine Einschätzung fällt auf jeden Fall positiv aus. Lange waren in Europa nur Therapien zur symptomatischen Behandlung der Alzheimer-Erkrankung zugelassen. Mit den neuen Medikamenten haben wir das erste Mal eine kausal wirksame Therapie an der Hand, also Medikamente, die direkt in den Krankheitsverlauf eingreifen – und das ist ein wichtiger Schritt in die richtige Richtung. Gerade wurden erste Langzeitdaten veröffentlicht, wonach ihre therapeutische Wirkung drei bis vier Jahre anhält, also deutlich länger als erwartet. Natürlich gibt es noch einiges zu klären und zu verbessern, etwa mit Blick auf die Nebenwirkungen oder welche Dosierung den bestmöglichen Therapieeffekt verspricht – diese offenen Fragen stellen sich aber letztlich bei allen neu entwickelten Medikamenten. Ich denke, dass wir mit den neuen Alzheimer-Wirkstoffen wie Lecanemab und Donanemab auf dem absolut richtigen Weg sind, das Therapieprinzip als solches überzeugt.

Wie wirken die Medikamente Lecanemab und Donanemab im Gehirn?

Lecanemab und Donanemab sind modifizierte Antikörper, die die alzheimertypischen Amyloid-Plaques im Gehirn erkennen, sich an sie heften und sie so für lokale Fresszellen markieren. Diese sogenannten Mikrogliazellen bauen nun die Amyloid-Ablagerungen ab, der Effekt lässt sich in Hirnscans erkennen. Laut einer aktuellen Studie führt die Plaque-Reduktion auch zu einer Verringerung von Tau in den Nervenzellen. Damit wird einmal mehr der Ansatz der Amyloid-Kaskade bestätigt, wonach es das Amyloid ist, das die verschiedenen Folgewirkungen auf molekularer Ebene auslöst, bis hin zum Absterben von Nervenzellen und den damit einhergehenden klinischen Alzheimer-Symptomen. Lecanemab und Donanemab setzen also gezielt an einer Hauptursache für die Entstehung der Alzheimer-Krankheit an. Für Patienten bedeutet das: mehr Lebenszeit mit geringeren Einschränkungen und damit einen Mehrwert an Lebensqualität.

Erste Entwicklungen von Alzheimer-Antikörpern gab es bereits vor 20 Jahren, doch in keinem Fall hat es zu einer Zulassung gereicht. Hängt damit auch die vielerorts spürbare Zurückhaltung zusammen, die neuen Antikörper als Therapiefortschritt anzuerkennen?

Das ist sicherlich richtig. Hier muss man auch den Pharmafirmen einen Vorwurf machen, die in der Vergangenheit mit ihren neu entwickelten Wirkstoffen immer wieder viel zu früh in die klinischen Studien gegangen sind, ohne vorab entscheidende Fragen ausreichend geklärt zu haben. Die Folge waren reihenweise negative Ergebnisse. Dies hat der Forschung sehr geschadet. Zeitweilig stand sogar zu befürchten, dass der gesamte Antikörper-Therapieansatz fallengelassen wird. Glücklicherweise sind dann 2023 die Ergebnisse der Phase-3-Studie mit Donanemab positiv ausgefallen – und das Therapieprinzip war rehabilitiert.

Ein Kritikpunkt ist, dass nur eine sehr kleine Patientengruppe von den neuen Medikamenten profitiert...

...das ist kompletter Unsinn. Fakt ist: Damit die Therapie ihre bestmögliche Wirkung entfaltet, sollte sie so früh wie möglich begonnen werden, also dann, wenn erst einmal nur eine leichte kognitive Störung vorliegt. Würden alle Patientinnen und Patienten in diesem Stadium mit den neuen Medikamenten behandelt, wäre die Patientengruppe um ein Vielfaches größer. Dies zeigt, wie wichtig auch eine möglichst frühe und präzise Diagnose ist.

Im fortgeschrittenen Stadium wirken die neuen Wirkstoffe nicht mehr?

Ist die Erkrankung weiter fortgeschritten, bringt der Abbau von Amyloid-Plaques nicht mehr viel, denn in diesem Stadium sind bereits zu viele Nervenzellen abgestorben und die dadurch bedingten Einschränkungen lassen sich nicht mehr rückgängig machen. Zudem verbreiten sich die Tau-Fibrillen dann wohl auch weitgehend unabhängig vom Amyloid aus. Es kommt also wesentlich auf den richtigen Zeitpunkt an – und der ist ganz klar am Anfang der Erkrankung, also so früh wie nur irgend möglich.

Es wird empfohlen, vor der Einnahme von Lecanemab einen Gentest durchzuführen. Was ist der Grund?

Es hat sich gezeigt, dass bestimmte genetische Varianten das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen. Wer zwei Kopien des sogenannten Gens ApoE4 besitzt, sollte deshalb keine Therapie mit Lecanemab erhalten. Aber auch hier läuft die Forschung auf Hochtouren, um dieser Patientengruppe die Möglichkeit einer kausalen Therapie mit Antikörper-Wirkstoffen zu eröffnen.

Wie schätzen Sie die Zukunft der Alzheimer-Therapie ein?

Ich bin vorsichtig optimistisch! Lecanemab und Donanemab sind Door-Opener, denen weitere Amyloid-Antikörper mit einem noch besseren Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil folgen werden. Aber auch neue Wirkstoffe, die sich gezielt gegen die Tau-Fibrillen in den Nervenzellen richten, befinden sich in klinischen Prüfungen. Hier besteht allerdings die Schwierigkeit, dass sie für Wirkstoffe wesentlich schwerer zugänglich sind als die Amyloid-Plaques. In den letzten Jahren sind zudem verstärkt die Entzündungsreaktionen im Gehirn von Alzheimererkrankten in den Fokus der Forschung gerückt – auch sie könnten Ansatzpunkte für eine Alzheimer-Therapie sein. Profitieren könnte die Entwicklung von den enormen Fortschritten in der biomarkerbasierten Diagnostik, mit der die Alzheimer-Therapie heute deutlich früher erkannt werden kann. Denn, wie gesagt: Je früher der Therapiebeginn, desto größer der Nutzen. Aber natürlich dürfen wir auch die Patientinnen und Patienten nicht vergessen, die sich bereits im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung befinden. Für sie müssen ebenfalls überzeugende therapeutische Ansätze gefunden werden.

Wird es denn irgendwann das eine Alzheimer-Medikament geben?

Ich denke, dass es auf einen multimodalen Therapieansatz mit verschiedenen Wirkstoffen hinauslaufen wird. Alzheimer ist eine sehr komplexe Erkrankung, deren Entstehung und Verlauf sich über viele Jahre erstrecken. Dabei greifen unterschiedliche Krankheitsmechanismen ineinander und treiben den Krankheitsprozess so weiter voran. Das macht eine krankheitsmodifizierende Therapie mit einem einzigen Wirkstoff doch sehr unwahrscheinlich. Dagegen könnte es mithilfe einer Kombinationstherapie gelingen, sowohl die Amyloid-Plaques als auch die Tau-Fibrillen zu entfernen – und dies würde für die Alzheimer-Patienten eine echte Verbesserung bedeuten.

Das Interview führte Nicole Schaenzler

Zur Person

Professor Dr. Dr. h.c. Christian Haass

Seit 35 Jahren erforscht Professor Dr. Dr. h.c. Christian Haass die molekularen Grundlagen der Alzheimer-Demenz, insbesondere die Rolle der Beta-Amyloide; seine Erkenntnisse haben wesentlich zur Entwicklung und klinischen Anwendung neuer Therapieansätze beigetragen. Ein weiterer Schwerpunkt seiner Forschung liegt auf den Mikroglia, den Immunzellen des Gehirns. Auch diese Zellen wirken an der Entstehung und dem Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit mit. Christian Haass gehört weltweit zu den renommiertesten Alzheimer-Forschern. Erste Station seiner wissenschaftlichen Laufbahn war für fünf Jahre die Harvard Medical School in Boston. Zurück in Deutschland forschte er ab 1995 zunächst am Zentralinstitut für Seelische Gesundheit in Mannheim, bevor er 1999 Lehrstuhlinhaber für Stoffwechselbiochemie am Adolf-Butenandt-Institut der Ludwig-Maximilians-Universität München wurde. Außerdem vertritt Haass als Forschungsgruppenleiter und Standortsprecher das 2009 gegründete Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in München.
Christian Haass wurde vielfach für seine wissenschaftlichen Leistungen ausgezeichnet, unter anderem erhielt er den Gottfried-Wilhelm-Leibniz-Preis (2002), den MetLife Foundation Award (2006 und 2015), den Brain Prize (2018), den Hector Wissenschaftspreis (2023) und den Grand Prix Européen (2024). Außerdem wurde er 2014 mit dem Bundesverdienstkreuz für seine besonderen Verdienste in der Demenzforschung geehrt.

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