Lungenkrebs - verbesserte Überlebenschancen dank neuer Therapien

Den Betroffenen nicht nur mehr Lebensjahre, sondern auch eine gute Lebensqualität zu ermöglichen, ist das Ziel der modernen Lungenkrebstherapie

In Deutschland erfahren jährlich fast 58.000 Menschen, dass sie an Lungenkrebs erkrankt sind, damit ist das Lungenkarzinom hierzulande der dritthäufigste bösartige Tumor bei Männern und Frauen. Lange Zeit kam die Diagnose einem Todesurteil gleich. Denn Lungenkrebs ist enorm aggressiv und breitet sich rasch aus: in Gehirn, Knochen und Knochenmark, aber auch in Lymphknoten, Leber, Brust- oder Bauchfell. Umso fataler, dass die Tumorerkrankung sehr spät Symptome verursacht und deshalb meist erst in einem Stadium entdeckt wird, wenn sie bereits weit fortgeschritten ist.

Haben sich erst einmal Metastasen gebildet, ist eine Heilung praktisch ausgeschlossen. Dennoch sprechen Experten von einer neuen Hoffnung im Kampf gegen den Lungenkrebs. Denn dank neuer Erkenntnisse in der Grundlagenforschung haben sich die Überlebensaussichten der Betroffenen mittlerweile in allen Stadien verbessert: „Tatsächlich gehört Lungenkrebs zu den Krebsarten, bei denen in den letzten Jahren die größten Fortschritte erzielt wurden. Beispielsweise können heute Patientinnen und Patienten mit einem metastasierten Lungenkrebs sehr effektiv mit Medikamenten behandelt werden, die das Überleben von wenigen Monaten auf mehrere Jahre steigern - und dies bei einer guten Lebensqualität. Das ist eine sehr, sehr positive Entwicklung, die noch vor wenigen Jahren undenkbar gewesen wäre“, sagt die Leiterin des Lungentumorzentrums München am LMU Klinikum, Professorin Amanda Tufman.

Das Lungentumorzentrum, das vor zehn Jahren als Zusammenschluss mit der Asklepios Lungenklinik Gauting gegründet und gerade mit einer großzügigen Spende der Josef-Plainn-Stiftung bedacht wurde, führt selbst zahlreiche klinische Studien durch, etwa zur kontrollierten Prüfung von neuen zielgerichteten Wirkstoffen. Allerdings: Zielgerichtete Medikamente oder auch Immuntherapien sind nicht bei allen Patienten gleich wirksam. Deshalb empfiehlt die Deutsche Krebsgesellschaft (DKG) ein zertifiziertes Lungentumorzentrum als Anlaufstelle, wo verschiedene Fachrichtungen Hand in Hand zusammenarbeiten, um gemäß dem aktuellen Stand der Wissenschaft für jeden Betroffenen die individuell beste Therapie zu finden. Die DKG hat eine Liste zusammengestellt, die abgerufen werden kann unter www.oncomap.de .

Frau Professorin Tufman, kann man in der Lungenkrebstherapie von einem Durchbruch sprechen?

Professorin Amanda Tufman: Richtig ist, dass sich die Behandlungsmöglichkeiten dieser weltweit tödlichsten Krebserkrankung in den letzten Jahren rasant weiterentwickelt haben. Heute gehören neben den klassischen Verfahren Operation, Chemo- und Strahlentherapie auch zielgerichtete Therapien und die Checkpoint-Inhibitoren aus der Immunonkologie zu den Säulen der Lungenkrebsbehandlung. Und laufend kommen neue Ansätze dazu, allen voran weitere Immuntherapien oder die Entwicklung von klugen' Chemotherapien, die die Tumorzellen erkennen und direkt ansteuern sollen - bis hin zu verschiedenen Therapie-Kombinationen. Der Nutzen für die Betroffenen ist groß. Laut aktueller Daten ist die Fünf-Jahres-Überlebensrate auf etwa 20 Prozent gestiegen, im letzten Jahrzehnt lag sie noch unter acht Prozent. Aber auch die Chancen auf Heilung verbessern sich, vor allem in den Frühstadien.

Welche Voraussetzungen waren für diese positive Entwicklung notwendig?

Lungenkrebs ist eine sehr komplexe Erkrankung, die sich in verschiedenen Formen präsentieren kann - je nach mikroskopischem Erscheinungsbild der beteiligten Zellen. Die beiden Hauptformen sind das kleinzellige Lungenkarzinom und das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom mit seinen wichtigsten Subtypen Adenokarzinom und Plattenepithelkarzinom, letzteres wird bei etwa 85 Prozent der Betroffenen diagnostiziert. In den letzten Jahren hat sich das Verständnis von Lungenkrebs jedoch geändert. Hierzu hat nicht zuletzt die Genetik beigetragen.

So wissen wir heute zum Beispiel sehr viel genauer über die molekularen Grundlagen der Krankheitsentstehung Bescheid. Es hat sich gezeigt, dass molekularen beziehungsweise genetischen Veränderungen bei der Tumorentstehung oftmals eine Schlüsselrolle zukommt - diese Veränderungen haben sich als ideale Angriffspunkte für zielgerichtete Therapien erwiesen. Die Erkenntnisse haben dazu geführt, dass wir den Lungenkrebs heute als eine Erkrankung mit sehr vielen Untergruppen betrachten - je nachdem, welche molekulare Veränderung vorliegt. Diese Veränderung kann von Patient zu Patient sehr verschieden sein - und sie hat einen großen Einfluss auf die Wahl und Wirksamkeit der Therapie.

Was ist mit „genetischen Veränderungen“ genau gemeint?

Bei genetischen Veränderungen handelt es sich um eine Art zelluläre Tippfehler. Die Buchstaben, die im Zellkern das Wachstum von Zellen steuern, sind vertauscht oder erscheinen in der falschen Reihenfolge. Diese Fehler ändern das biologische Verhalten der Zellen - sie wachsen ohne Bremse und verteilen sich im Körper. Wenn eine solche Mutation zu einem unkontrollierten Wachstum der Tumorzellen führt, nennt man sie auch Treibermutation. Bekannte Treibermutationen sind zum Beispiel EGFR und KRAS-Mutationen oder ALK-Fusionen, am häufigsten beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs vom Typ Adenokarzinom. Viele Treibermutationen können inzwischen gezielt mit Wirkstoffen deaktiviert werden, indem der betroffene Signalweg in den Tumorzellen gehemmt und so die Weitergabe der fehlerhaften Wachstumssignale unterbrochen wird. So kann ein Fortschreiten der Erkrankung mindestens hinausgezögert, wenn nicht sogar gestoppt werden. Diese Medikamente sind entweder bereits zugelassen oder sie werden im Rahmen von Studien gegeben.

Der therapeutische Ansatz, direkt auf die Wachstumsmechanismen einzuwirken, unterscheidet die zielgerichtete Therapie zum Beispiel wesentlich von der Chemotherapie, mit der alle Zellen - auch gesunde Zellen - bei der Zellteilung gehemmt werden. Mithilfe der zielgerichteten Therapie gelingt es, Tumorzellen mit einem Medikament genauer anzusteuern. Somit treten auch weniger Nebenwirkungen auf als bei einer Chemotherapie. Die Erfolgsquote ist hoch: Bei mehr als 80 Prozent der Fälle mit einer EGFR-Mutation oder ALK-Translokation bremsen Tablettentherapien das Tumorwachstum, bei vielen Patienten mehrere Jahre lang. So ist Lungenkrebs für viele eine chronische Krankheit geworden, mit der man oft sogar weitgehend beschwerdefrei leben kann. Hierfür genügt es, eine Tablette am Tag einzunehmen.

Kann eine zielgerichtete Therapie allen Betroffenen helfen?

Nein. Denn, zielgerichtet' bedeutet, dass das Medikament auch wirklich genau zu den Zielstrukturen der Tumorzellen passen muss, gegen die es ausgerichtet ist - andernfalls bleibt die Behandlung wirkungslos.

Wie entstehen Treibermutationen?

Die meisten Mutationen in Lungentumorzellen werden durch äußere Einflüsse, sogenannte exogene Faktoren, ausgelöst, allen voran durch langjähriges Rauchen. Aber auch der - meist beruflich bedingte - häufige Kontakt mit krebserregenden Substanzen wie Asbest und Quarzstäube oder eine Belastung durch Strahlen, etwa durch Radon, sind Risikofaktoren. Allerdings haben etwa 15 Prozent der Lungenkrebspatienten nie geraucht oder eine bekannte krebserregende Schadstoffexposition. ,Nie-Raucher' mit Lungenkrebs sind oft etwas jünger und haben häufig behandelbare Treibermutationen wie EGFR oder ALK. Die Ursachen einer Treibermutation bei ,Nie-Rauchern' sind noch nicht bekannt. Ethnizität und Genetik scheinen eine Rolle zu spielen.

Lassen sich bei allen Lungenkrebskranken Treibermutationen finden?

Mutationen treten bei allen Lungenkrebsarten auf, aber die Art der Mutationen ist von der Art des Lungenkarzinoms abhängig. Während Treibermutationen bei fast jedem zweiten Patienten mit einem Adenokarzinom gefunden werden, können sie bei Betroffenen mit einem Plattenepithelkarzinom lediglich in fünf bis zehn Prozent der Fälle und bei Patienten mit einem kleinzelligen Karzinom in der Regel gar nicht nachgewiesen werden. Umso wichtiger ist für die Wahl der bestmöglichen Behandlung eine genetische Untersuchung, die am besten schon bei der Erstdiagnose erfolgt. Hierfür wird aus der Tumorprobe die DNA der Zellen isoliert und auf Veränderungen untersucht. Dabei lässt sich nicht nur ermitteln, ob Treibermutationen vorhanden sind, sondern auch, um welche es sich handelt und ob es eine oder mehrere Mutationen gibt.

Können auch zielgerichtete Therapien Nebenwirkungen haben?

Grundsätzlich können auch bei einer zielgerichteten Therapie Nebenwirkungen auftreten, aber im Allgemeinen ist sie gut verträglich und die Patienten haben eine bessere Lebensqualität als unter einer Chemotherapie. Typische unerwünschte Symptome betreffen oft die Haut oder den Magen-Darm-Trakt, selten auch das Herz oder die Leber. Bei starken Nebenwirkungen muss die Therapie auch mal pausiert oder in reduzierter Dosis gegeben werden.

Hat die Lungenkrebsforschung auch von den Erkenntnissen der Immunonkologie profitiert?

Auf jeden Fall. Die Erkenntnisse der immunonkologischen Forschung haben ein ganz neues Kapitel im Kampf gegen den Krebs aufgeschlagen. Die Wissenschaftler James Allison und Tasuku Honjo wurden 2018 sogar mit dem Nobelpreis geehrt. Ihr besonderes Verdienst ist es, dass sie ein neues Prinzip der Krebstherapie entwickelt haben: Anders als etwa die zielgerichtete Therapie oder Chemotherapie, die sich direkt gegen den Tumor richten, zielt eine Immuntherapie darauf ab, das körpereigene Immunsystem gegen den Tumor zu mobilisieren. Bei Lungenkrebs und hier vor allem beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom - sind die Immun-Checkpoint-Hemmer zum Behandlungsstandard geworden. Aber auch beim kleinzelligen Lungenkarzinom kann die Immuntherapie Vorteile bringen. Die Patienten bekommen hierfür in regelmäßigen Abständen eine Infusion verabreicht.

Wie wirken Checkpoint-Hemmer?

Checkpoint-Hemmer oder Checkpoint-Inhibitoren, wie sie in der Fachsprache heißen, sind Medikamente, die sich gezielt gegen die Strategie von einigen Krebszellen richten, zentrale Kontrollpunkte des Immunsystems, die Checkpoints, so zu manipulieren, dass sie als schädliche Zellen unerkannt bleiben und der Immunabwehr entgehen. Beispielsweise können Krebszellen Immun-Checkpoints dazu nutzen, falsche Signale zu senden, um auf diese Weise die Aktivität von T-Zellen zu drosseln, die normalerweise krankhaft veränderte Zellen an ihren Antigenen erkennen und bekämpfen.

Das Ergebnis ist dann eine unkontrollierte Vermehrung der Krebszellen. Die Checkpoint-Inhibitoren wirken dem Missbrauch' der Krebszellen entgegen, indem sie die manipulierten Immuncheckpoints blockieren und es dem Immunsystem wieder ermöglichen, eine Immunantwort gegen die Krebszellen einzuleiten und diese anzugreifen.

Auch für Lungenkrebs gilt, dass die Aussicht auf Heilung am größten ist, wenn er früh erkannt wird. Hier könnte eine Niedrigdosis-Computertomografie helfen ...

... ja, Studien legen nahe, dass das Verfahren für Menschen zwischen 50 und 75 Jahren, die stark rauchen oder geraucht haben, einen Nutzen hat. Denn mit einer Niedrigdosis-CT können schon Tumore in einem Stadium erkannt werden, noch bevor sie Beschwerden verursachen. So gesehen, gibt es zumindest für diese Hochrisikogruppe gute Argumente für die Etablierung eines Lungenkrebs-Screenings: Je früher ein Tumor entdeckt wird, desto besser sind die Heilungsaussichten. Experten weisen aber darauf hin, dass die Früherkennungsuntersuchung auch viele gutartige Auffälligkeiten entdeckt - kleine Rundherde in der Lunge, die nicht bösartig sind und sich als falscher Alarm erweisen.

Ein solcher falsch-positiver Befund verursacht unnötige Sorgen und möglicherweise auch unnötige invasive Untersuchungen. Deswegen sollte eine Lungenkrebsfrüherkennung nach guter Aufklärung und in Zusammenarbeit mit einem Lungentumorzentrum erfolgen. Das Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz, nukleare Sicherheit und Verbraucherschutz (BMUV) hat letztes Jahr im Juli eine entsprechende Verordnung auf den Weg gebracht. Die Prüfung ist allerdings noch nicht abgeschlossen. Dementsprechend werden die Kosten derzeit auch nicht von der gesetzlichen Krankenversicherung erstattet, sondern muss von den Teilnehmenden als individuelle Gesundheitsleistung selbst übernommen werden.

Nicole Schaenzler