Erbgut-Forscher verstehen es, ihre eigenen Erfolge zu feiern. Eindrücklich zeigte sich das 2001, als sie die Sequenz des menschlichen Genoms bekannt gaben. Eine Flut an Veröffentlichungen, Pressemeldungen voller Superlative und medizinischer Versprechen ließen keinen Zweifel aufkommen an ihrer unbestritten großen Leistung.
DNA-Strang im Zellkern. Wissenschaftler gehen jetzt davon aus, dass mindestens 98 Prozent der DNA dafür da sind, die restlichen zwei Prozent zu verwalten.
(Foto: NHGRI)An diese Euphorie fühlt man sich erinnert, wenn Wissenschaftler am heutigen Donnerstag in mehr als 30 Veröffentlichungen einen weiteren Triumph der Genomforschung feiern: Die zweite Phase der "Enzyklopädie der DNA-Elemente" ist abgeschlossen. Die grundlegende Erkenntnis dieses Projekts, das vor allem unter dem Akronym "Encode" bekannt ist, lässt sich in einem einzigen Satz bündeln: Mindestens 80 Prozent der menschlichen Erbsubstanz haben eine Funktion.
Warum messen Genomforscher dieser Erkenntnis so viel Bedeutung bei? Weil damit ein Kapitel der Genetik in den Vordergrund rückt, das sich lange Zeit hinter dem Hype um einzelne Gene und deren Einfluss auf Gesundheit, Größe, Intelligenz, Augenfarbe und alle anderen Eigenschaften eines Menschen versteckte.
Rund 20.000 Gene - also etwa so viele wie ein einfacher Wurm und deutlich weniger als viele Pflanzen - ermittelten die Wissenschaftler. Fortan sprachen und forschten sie vor allem darüber, welche Rolle die Erbanlagen etwa bei der Entwicklung von Krankheiten spielen.
Fast ins Vergessen geriet darüber aber eine andere Erkenntnis: Nur ein bis zwei Prozent der menschlichen DNA bestehen überhaupt aus Genen. Und was hat es mit den restlichen 98 oder 99 Prozent auf sich?
Nichts, beschlossen die Forscher und deklarierten den größten Teil des Humangenoms kurzerhand zu überflüssigem Krempel, zu Schrott, in der englischen Fassung zu "junk DNA". Aus purer Luxuslaune heraus habe die Evolution sie mit durch die Entwicklung der Menschheit geschleppt.
Ein grandioser Irrtum
Welch grandioser Irrtum diese Einschätzung war, zeigte sich zwar in Ansätzen schnell und mit jeder Studie zum menschlichen Genom immer deutlicher. Doch erst das Encode-Projekt stellt so etwas wie die offizielle Rehabilitierung der vermeintlich nutzlosen DNA dar. Wenn es nun vier Fünfteln des Humangenoms eine Funktion zugesteht, liegt der Gedanke nahe, dass die restlichen 20 Prozent womöglich auch für etwas gut und alles andere als genetischer Müll sind. Näheres hierzu zeigt sich vielleicht in der dritten Phase des Encode-Projekts, die nun beginnt.
Doch schon jetzt können die Forscher die Funktion vieler der vermeintlich nutzlosen DNA-Abschnitte benennen. Demnach sind, etwas verkürzt formuliert, mindestens 98 Prozent der DNA dafür da, die restlichen zwei Prozent zu verwalten. Und wie es oft bei Verwaltungsstrukturen der Fall ist, sind diese im Detail für Außenstehende nur schwer zu durchschauen.
Klar aber ist: Die Verwaltung bestimmt, wer wann und an welcher Stelle arbeitet - welche Gene also in welchen Zellen zu welchem Zeitpunkt aktiv oder stillgelegt sind. Epigenetik nennt sich die Erforschung dieser Zusammenhänge.
"In unserem Genom wimmelt es von Schaltern: Millionen von Stellen, die dafür verantwortlich sind, ob ein Gen an- oder abgeschaltet wird", sagt Ewan Birney vom Europäischen Bioinformatik-Institut des European Molecular Biology Laboratory (EMBL) im englischen Hinxton. Der Forscher trägt noch einen Titel, der viel über die Arbeit im Encode-Projekt verrät: Birney ist "Leiter der Analysekoordination".
Dass ein solcher Posten tatsächlich nötig ist, lassen die Zahlen vermuten, die keine Pressemeldung über Encode zu erwähnen vergisst: Mehr als 440 Forscher aus 32 Instituten in Großbritannien, Spanien, Singapur, Japan und den USA haben sich beteiligt. Ihre Erkenntnisse füllen nun die Seiten mehrerer renommierter Fachmagazine, darunter Nature, Science, Genome Research und Cell.
Sie enthalten die Analysen von mehr als 1640 Datensätzen, gewonnen aus 147 verschiedenen Zelltypen. In einem begleitenden Artikel lässt Birney anklingen, dass ihn das Projekt nicht nur wissenschaftlich, sondern allein wegen der Vielzahl seiner Teilnehmer herausgefordert hat. "Ich habe gelernt, dass es schwer ist, ein Konsortium zum Erfolg zu führen, weil es aus Menschen besteht, die womöglich in einem anderen Kontext miteinander konkurrieren", schreibt er in Nature.
Ansätze für eine epigenetische Grammatik
Eventuelle Nickeligkeiten zwischen den Wissenschaftlern haben jedoch nicht verhindert, dass nun immerhin einige Regeln bekannt sind, die über die Aktivität einzelner Gene bestimmen. "Wir kennen nun erste Ansätze für eine funktionelle epigenetische Grammatik", sagt Jörn Walter, Epigenetiker an der Universität des Saarlandes und nicht an Encode beteiligt.
Tim Hubbard (Welcome Trust Sanger Institute, Großbritannien) , Roderic Guigo (Centre de Regulació Genòmica, Spanien), Ewan Birney (European Bioinformatics Institute, Großbritannien) und Magdalena Skipper von der Zeitschrift Nature stellen die Ergebnisse des Encode-Projekts vor.
(Foto: Tom Whipps/Nature)So identifizierten die Forscher eine Vielzahl von DNA-Sequenzen, an die sich Eiweiß-Moleküle anheften. Dieses Konglomerat von Erbsubstanz und Protein ist eine Methode, die Gen-Aktivitäten steuert.
Obwohl sich die verschiedenen Mechanismen gewaltig unterscheiden können, ist das Prinzip immer das Gleiche: Molekül und DNA-Abschnitt verbinden sich irgendwie. Manchmal beeinflusst dies ein Gen unmittelbar. In der Mehrzahl der Fälle aber sind mehrere biochemische "Vermittler" beteiligt. So entsteht eine Kaskade der Informationsübertragung - vergleichbar mit dem Kinderspiel "Stille Post".
Und wie bei diesem Spiel treten mitunter Fehler in der Weitergabe auf. Dies halten Forscher inzwischen für die Ursache vieler Leiden. "In neun von zehn Fällen finden sich genetische Variationen, die mit Krankheiten zusammenhängen, nicht in den Genen", sagt der Encode-Forscher Mike Pazin. "Die regulatorische DNA trägt entscheidend zu Erkrankungen bei." Daher sei das Encode-Projekt "eine wachsende Ressource für neue Ansätze in der Biomedizin", heißt es ergänzend in Nature.
Ähnlich klangen die Versprechen auch nach der Entzifferung des Humangenoms. Doch immer wieder mussten die Forscher erfahren, dass das Wissen um die bloße Reihenfolge der DNA-Bausteine in der klinischen Forschung kaum nützt. Und auch beim Encode-Projekt gibt es Hinweise darauf, dass die Hoffnung auf klinische Relevanz womöglich verfrüht ist. Zum Beispiel ist die Steuerung der Gene in den meisten Zelltypen noch immer unbekannt - dabei fällt sie in einer Hautzelle ganz anders aus als in einer Darmzelle. Zwar enthalten nahezu alle Zellen die gleiche genetische Ausstattung - diese kommt aber immer auf unterschiedliche Weise zum Einsatz.
Hinzu kommt, dass die bisherigen Analysen auf Zellen beruhen, die seit Jahren im Labor gezüchtet werden. In solchen Zellen entwickeln sich oft Anomalien, die auf der künstlichen Umgebung beruhen. Aussagekräftiger wären DNA-Proben, die direkt von menschlichen Probanden stammen. Diesen Weg hat das internationale Epigenetik-Programm Ihec gewählt, an dem sich auch deutsche Institute unter der Koordination des Saarbrücker Forschers Jörn Walter beteiligen.
Auch die Encode-Mitglieder planen schon die nächsten Schritte. Dabei hätten sie mit der Analyse ihrer bisherigen Ergebnisse mehr als genug zu tun. In einem begleitendem Beitrag schreibt Joseph Ricker vom Salk Institute for Biological Studies im kalifornischen La Jolla: "Das Encode-Projekt hat ein All-you-can-eat-Gelage an Genom-Daten aufgetischt, das eine ganze Zeit lang verdaut werden wird."