Ein Titel mit der argentinischen Nationalmannschaft blieb ihm aber lange verwehrt. Bei der Copa America 2016 lief bis zum Finale alles nach Plan, dann kam es gegen Chile zum Elfmeterschießen. Argentinien vergab zwei seiner Strafstöße, Messi einen davon - Chile verteidigte den Titel. Messi klagte tief gekränkt: "Ich habe es immer wieder probiert, aber es hat nicht geklappt. Ein Titel mit Argentinien war das, was ich am meisten wollte. Es tut weh, kein Sieger zu sein."
Mehrfach trat er in den kommenden Jahren aus der Nationalelf zurück (oder wollte kürzertreten), um anschließend doch wieder das Trikot seines Landes überzustreifen. Und tatsächlich: 2021 holte Messi mit Argentinien die Copa América, 1:0 gegen Brasilien, ausgerechnet im legendären Maracana. Messi beendet den Titelfluch, jubilierte die argentinische Presse.